李弘
（吸附與分離功能高分子材料國家重點實驗室，南開大學高分子化學研究所，天津300071）
Recent advances in biodegradable polymer synthesis
LI Hong
(The State Key Laboratory of Functional Polymer Materials for Adsorption and Separation, Institute of Polymer Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071, China)
Abstract：There have been great advances in the synthesis of biodegradable polymers in recent years. Due to the increasingly deep concerns about the cytotoxicity of stannous octoate, which is the most widely used catalyst for synthesizing polyesters derived from lactides (L-LA, D, L-LA, GA) via ring opening polymerization (ROP), a lot of new metal complexes of relatively low toxicity including Schiff base–Al complexes, Red-Al were developed and used to initiate the living, stereo-specific, and/or stereo-selective ROP of lactides (LAs). Another important and attractive advance in this area is the successful use of metal-free, organic catalysts such as ROH-PR3, creatinine, hexabutyl guanidinium acetate, to initiate living and/or stereo-specific ROP of LAs. These organic catalysts presented broad and captivating prospects for the synthesis of biodegradable polymers.
Key words：biodegradable polymers；schiff base-Al complexes；Red-Al；creatinine；hexabutyl guanidinium acetate
摘要：近年來，在生物降解聚合物合成研究方面已取得許多重要進展。由于合成聚乳酸類生物醫用降解材料的最常用的催化劑辛酸亞錫Sn(Oct)2的細胞毒性問題已在世界范圍內引起日益深切的關注，近年來國內外學者已研究開發出許多性能優異的低毒、非錫金屬絡合物催化劑（如：位阻西佛堿-Al絡合物，Red-Al等）用于催化交酯類單體的活性、立構專一性及立構選擇性聚合反應。另一個引人注目的成就是研究開發出幾種可引發丙交酯類單體活性和立構專一性開環聚合的不含金屬的有機催化劑，如：ROH-PR3、ROH-DMAP、肌酐、醋酸六丁基胍等。這類無金屬的有機催化劑，特別是仿生型有機胍類催化劑在生物醫物降解材料合成方面的具有十分誘人和廣闊的應用前景。
關鍵詞：生物降解聚合物；西佛堿-鋁絡合物；雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉；肌酐；醋酸六丁基胍
中圖分類號：R318.08 文獻標識碼：A
文章編號：1001-9731（2004）增刊-0106-05
近年來隨著藥物及生物醫學科學的迅猛發展，在世界范圍內對于具有良好生物相容性的醫用生物降解材料的需求在急劇增長。在合成生物降解材料方面最重要的當屬脂肪族聚酯類，特別是聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物。此類材料已在控釋藥物載體、手術縫合線、植入性軟硬組織修復及替代材料等方面獲得重要應用。對于聚酯類新材料分子結構的受控合成方法及新型高效催化劑的研究也一直吸引著世界各國眾多高分子合成化學家的努力。
利用縮合聚合反應由α-羥基酸合成脂肪族聚酯類生物降解材料是最經典的方法。為獲得高分子量的產物通常采用本體熔融縮合聚合的方法。例如，S. I. Moon等人以二氯化錫和對甲苯磺酸復合催化體系由光學活性L-乳酸制得重均分子量MW為5×105的聚L-乳酸(PLLA)[1]。W.Zhong等人利用辛酸亞錫（2-乙基己酸亞錫）Sn(Oct)2為催化劑先進行L-乳酸的本體熔融縮聚，再經二異氰酸酯擴鏈反應也制得了具有較高分子量（MW：6×104）的PLLA[2]。
乳酸與氨基酸的共聚是對聚乳酸類材料從分子水平上改性的最重要的方法之一。近來R.S.Lee等人采用直接縮聚法，由D,L-乳酸與N-?；u脯氨酸在Sn(Oct)2催化下真空縮聚，再經催化脫酰（水解），合成得到了D,L-乳酸-羥脯氨酸共聚物[3]（圖1）。
這一共聚物不僅生物相容性及生物安全性更好，而且分子中帶有活性氨基，可與生物活性物質或藥物鍵聯，從而彌補了聚乳酸（無功能基、憎水性）的缺點。
鑒于近年來各國科學家的研究證明辛酸亞錫、二價錫鹽具有細胞毒性，因此在醫用生物材料合成中使用更加安全的非錫催化劑已成為這一領域中的新的挑戰性研究課題。在利用非錫催化劑經縮聚合成聚羥基酸方面，K. Takahashi等人的工作頗為出色。他們利用水合醋酸鋅Zn(OAc)2·2H2O為催化劑，以乙醇酸為單體，采用二階熔融縮聚法合成了重均分子量達9.1×104(PDI=2)的聚乙醇酸[4]。方法是：首先采用真空下高溫熔融縮聚法(190℃,150mmHg1h,30mmHg4h)制得寡聚體（Olig-PGA），將后者冷至室溫后在N2氛下破碎成粉末，繼而在230℃下熔混，并在190℃下反應20h即得成品（圖2）
固態二階縮聚的原理為：在結晶溫度下進行的固態的后聚合反應中，聚合物鏈段的結晶化有助于環-鏈平衡向生成聚合物方向移動（圖3）。
直接縮聚法合成聚酯類生物降解材料的優點是不需要使用高純度單體。而當采用開環聚合法合成聚酯材料時，必須使用經反復重結晶純化的高純度單體。因而縮聚法有助于大大降低生物降解材料的合成成本，有利于工業化生產?？s聚法的主要缺點是不能采用受控活性、立構專一性或立構選擇性聚合的方法進行生物降解聚合物的分子設計與裁制。相比之下，環酯類單體（交酯、內酯、嗎啉二酮等）的催化開環聚合法在新材料設計方面，特別是立構專一性聚合物及共聚物分子設計方面則有突出的優勢。就催化開環聚合反應催化劑而言，辛酸亞錫一直是商品生產及科研工作中最常用的催化劑。前已提及，近年的研究證明Sn(Oct)2具有明顯的細胞毒性，因而利用Sn(Oct)2合成醫用降解材料的生物安全性問題已引起各國科學家的嚴重質疑和日益深切的關注。因為很難保證Sn(II)能從最終產物中徹底去除。探求新型高效低毒及無錫催化劑進行醫用生物降解材料的合成是近年來國際高分子化學界呼吁解決的挑戰性研究課題。
在低毒、非錫金屬絡合物催化劑開發研究方面，近年來眾多科學家已投入大量精力，并已涌現出許多新穎、出色的工作。T. Repo等人用Sn(OtAm)4為催化劑（tAm:Me2EtC-）實現了丙交酯（LA）和內酯的活性開環聚合反應[5]。Sn(OtAm)4的催化活性頗高，但其毒性遠較Sn(Oct)2為低。利用這一催化劑合成所得PLA的分子量可達Mn=3.7×104（PDI≤1.10）。V.C. Gibson等人[6]則利用鐵的烷氧絡合物[(THF)NaFe(OtBu)3]2為催化劑成功地進行了丙交酯的開環聚合反應。這一催化劑也有很高的活性，聚合反應在室溫下3h即告完成（單體轉化率：100%）。所合成PLA分子量可達Mn=3.4×104，但美中不足處是聚合物的分子量分布略寬（PDI=1.43）。作者的研究指出，當轉化率低于70%時，聚合反應呈可控性：Mn~Conv.成直線關系。這一研究成果的意義在于：鐵的烷氧基絡合物較上述Sn(OtAm)4有更高的生物安全性和生物相容性。
近年來，利用位阻型西佛堿配體-鋁絡合物為催化劑進行丙交酯的立構選擇性開環聚合反應研究取得了十分驕人的成就。例如，J.Feijen等人合成了一種被稱為Salen-Al的位阻型西佛堿-鋁絡合物，其合成原理如圖4所示[7]。
Salen-Al絡合物可催化外消旋丙交酯rac-LA的立構專一性開環聚合反應（isospecific polymeri- zation），合成得到高等規度（88%~93%）、全同定向嵌段聚乳酸（圖5）。
Salen-Al絡合物催化的開環聚合反應還兼具活性聚合反應的特征，所合成PLA分子量分布極窄(Mn=9.9×103，PDI=1.05)。
W. Coates等人合成了位阻更大的手性西佛堿-鋁絡合物(SalBinap)AlOiPr，它可引發內消旋丙交酯（meso-LA）的立構專一性開環聚合反應，合成得到間同立構PLA[8,9]（圖6）。
在利用位阻型西佛堿-Al絡合物催化rac-LA 的立構選擇性聚合反應方面C.P.Radano[10]，N.Nomura[11]及D. Jhurry[12]等人也有類似的研究工作報道。
本文作者及其同仁近年的研究發現：雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉(英文商品名：Red-Al。筆者認為譯為“紅鋁”實有誤導之嫌，故為簡明起見本文在敘述中直接使用Red-Al這一英式商品名略語。)Red-Al實為鋁的烷氧基絡合物，其化學式為Na+[AlH2(OCH2- CH2-OCH3)]-。實驗證明，Red-Al對交酯類單體開環聚合反應有極佳的催化性能，它能催化光學活性L-LA（e.e.96%）的立構專一性開環聚合反應，合成得到高等規度（≥95.2%）的全同立構PLLA，并且聚合物分子量分布極窄（Mn=2.3×104，PDI≤1.12，圖7）[13]。
用Red-Al催化L-LA的本體聚合反應，在110℃經48h聚合即告完成（表1），表明Red-Al是一種高活性催化劑。對于這一開環聚合反應機理的研究證明，Red-Al的分子中的Al-OR鍵為催化活性鍵，開環聚合反應按配位-插入機理進行。配位活化的LA分子中酰氧鍵斷裂，插入催化劑Red-Al分子中Al-OR鍵（圖8）。
對于這一聚合反應動力學的深入研究證明：Red-Al催化的LA開環聚合反應為準活性聚合反應，聚合物數均分子量隨單體轉化率變化（Mn~Conv）及ln[M]0/[M]t隨t（聚合反應時間）變化均為準直線關系。
H.R. Kricheldorf[14~16]和M. Vert[17]等人近年報道乳酸鋅，一種可為人體吸收的金屬鹽，對于環酯的開環聚合反應也有較高的催化活性。用以在140℃催化LA的本體聚合，可得到Mn達1×105的PLA。這一方法的主要缺點是所合成聚合物分子量分布較寬（PDI=1.7），并且聚合反應為不可控型。
近年來在探求無毒催化劑合成醫用生物降解材料方面的另一引人注目的研究進展是開展了利用完全不含金屬的有機催化劑催化環酯開環聚合反應研究。研究開發無毒可催化環酯活性及立構專一性聚合反應的有機化合物催化劑實屬更具挑戰性工作。因為通過有機分子結構調變實現可控開環聚合反應，至今無章可循。在研發以有機催化劑合成生物降解聚合物方面，J. L. Hedrick等人的研究工作是開創性的[18,19]。他們利用醇（乙醇、芐醇）為引發劑，4-二甲胺基吡啶（DMAP）或三烷基(芳基)膦(PR3)為催化劑成功地進行了LA的溶液聚合反應，得到聚合度為78（PDI= 1.10）的PLA。他們認為DMAP和R3P催化LA開環聚合的機理為：聚合反應的引發是通過親核試劑醇與單體-催化劑絡合物（LA-PR3，LA-DMAP）反應生成α-端為酯基R’OOC-(R’源于引發劑醇)，而ω-端為羥基（仲醇基）的初級開環聚合活性物種。增長反應則是通過帶ω-仲羥基的PLA大分子作為親核試劑與單體-催化劑絡合物反應來進行。（圖9）
本文作者及其同仁近年來在國家自然科學基金資助下，首創開展了利用仿生物有機胍化物為催化劑進行環酯開環聚合合成生物降解聚合物的研究工作。我們的工作證明，肌酐（creatinine）可催化L-LA（e.e. 96%）的立構專一性開環聚合反應，產物為全同立構PLLA（等規度≥83%）。聚合物數均分子量為Mn=1.6×104，分子量分布指數PDI=1.28[20]。對于這一聚合反應中的反應中間體——引發與增長大分子活性物種的檢測證明：原位生成的乳酸肌酐胍是引發活性物種，增長反應是通過配位活化單體的酰氧鍵斷裂并插入引發活性種肌酐胍鎓—羧氧鍵。由此生成的增長大分子活性物種CG-O—PLA的肌酐胍鎓—氧鍵（CG-O）即為增長活性端（圖10）
作者等人[20]還首次合成了醋酸六丁基胍HBG• OAc（圖11）。
我們的研究證明這一仿生物有機胍催化劑可以催化LA（D,L-LA, L-LA）的活性開環聚合反應，合成得到具有中等分子量Mn=2×104和單一性分子量分布的PLA（PDI=1.07，表2）。
研究還證明，這一催化劑對L-LA的開環聚合反應具有立構專一性催化作用，所合成聚合物PLLA的等規度為74.5%。這一新型有機催化劑在聚酯類生物降解材料的設計與受控合成方面預期有非常廣闊和誘人的應用前景。
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基金項目：國家自然科學基金資助項目（20074016）；國家科研部重大基礎研究前期專項資助項目（2002CCA02500）。
作者簡介：李弘（1940－）男，教授，博士導師。1964年復旦大學高分子專業畢業，曾赴加拿大麥吉爾大學化學系（1991-1993，1995），日本早稻田大學（1996），法國國家科研中心（1999，2001）等著名學府研修?，F主攻：受控及活性聚合反應，功能高分子，生物醫用材料合成。兼任Chin. J. React. Polym.雜志副主編。E-mail: [email protected], Tel:022-23508388
論文來源：中國功能材料及其應用學術會議,2004年,9月12-16日
