劉煉1，楊璠1，魏志勇1，趙玉梅1，張春慶1，齊民2
(1. 大連理工大學高分子材料系，遼寧大連116012; 2. 大連理工大學材料系，遼寧大連116012)
Synthesis of polylactides and copolymers for surface coating of cardiovascular stent
LIU Lian1, YANG Fan1, WEI Zhi-yong1, ZHAO Yu-mei1, ZHANG Chun-qing1, QI Min2
(1. Department of Polymer Materials, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China; 2. Department of Materials, Dalian University of Technology, Dalian 116012, China)
Abstract：Polylactides(PLA) and its polymer materials that can be degraded by organisms and have good biocompatibility，so that it is widely used as biomaterials and medicinal materials . In this paper,lactide and glycolide were synthesized from lactic acid and glycolic acid respectively; a set of homopolymerizations of lactide with stannous octoate as an initiator and laurly alcohol as a regulator was carried out.We gained a series of homopolymers and copolymers with different monomer proportion.The request of a surface coating of cardiovascular stent is that it can be degraded in 60 to 90 days and has no toxicity, good mechanism property and good biocompatibility with human.
Key words：polylactides；copolymers；lactide；glycolide；stent；biodegrade
摘要：聚乳酸及其共聚物的制備采用兩步法合成，即以DL-乳酸和乙醇酸為原料，制得了高純度聚合單體丙交酯和乙交酯；再以辛酸亞錫為引發劑，月桂醇為鏈轉移劑（即分子量調節劑），在高真空下開環本體聚合制得了一系列的不同分子量的聚乳酸均聚物和不同配比的共聚物。實驗獲得了在170℃下，聚乳酸相對分子質量與鏈轉移劑用量的定量關系，并用GPC、IR、1H-NMR、DSC等對聚合物的結構和性質進行了表征。
關鍵詞：聚乳酸；聚乳酸共聚物；丙交酯；乙交酯；支架；生物可降解
中圖分類號：R318.08 文獻標識碼：A
文章編號：1001-9731（2004）增刊
1 引言
聚乳酸及其共聚物以其優良的生物相容性和生物可吸收性而廣泛地應用于生物醫學工程材料，如手術縫合線[1]、骨科固定[2]及組織修復材料[3]、藥物控制釋放體系[4]等。隨著經濟水平的迅速提高，心血管疾病已占總死亡數的33%，成為威脅人類生命和健康的“頭號殺手”。冠心病患者可以通過在狹窄的心臟血管處植入金屬支架，使狹窄部位得到擴張而得以治愈。然而，放入普通的支架后，大概有20%～30%的病人會在幾個月內發生再度狹窄，需要再次治療，新型藥物支架則在普通的金屬支架上涂布一層藥物，使再狹窄的可能性大幅降低至10%以內，故合成合適的表面涂層材料對支架的應用十分重要。作為心血管支架表面涂層材料使用的聚乳酸，其要求為：無毒，與人體有良好的相容性和一定的機械性，降解周期為60d到90d之間。我們采用的引發劑為辛酸亞錫，已被美國FDA批準為食品添加劑[5]，而月桂醇是由生物中提取，保證了原料對人體無毒害。
2 實驗
2.1 原材料來源及精制
DL-乳酸：沈陽市試劑五廠，分析純；乙醇酸：固安恒業精細化工有限公司，化學純；辛酸亞錫：Sigma Chemical Co.>95%；月桂醇：上海化學試劑公司，化學純；氯仿：廣東汕頭市西隴化工廠，分析純，蒸餾后用5 Å分子篩浸泡一個月后使用。
2.2 丙交酯的制備
將DL-乳酸和氧化鋅粉末置于圓底燒瓶中，磁力攪拌，恒溫油浴加熱。先常壓脫水，然后逐步減壓脫水生成低聚物，再緩慢減壓解聚1~2h，油浴溫度控制在180~200℃，然后繼續逐步減壓緩慢升溫蒸出粗產品，直至油浴溫度上升到250℃左右，停止反應。得到的淡黃色粗產品，先用去離子水和無水乙醇洗掉雜質，干燥后再用乙酸乙酯重結晶3~4次，得到白色的DL-丙交酯晶體，為小顆粒狀，然后真空干燥備用。
2.3 乙交酯的制備
以乙醇酸為原料，三氧化二銻為催化劑，制備過程同丙交酯，溫度控制略有不同，脫水溫度在160℃，解聚溫度為255~270℃。乙交酯為片狀晶體。
2.4 聚乳酸均聚物與共聚物的制備
將一定量的單體、辛酸亞錫、月桂醇在氮氣保護下放入干燥的帶有磁力攪拌子的玻璃安瓶中，其中辛酸亞錫與月桂醇為無水氯仿溶液。安瓶接入高真空系統，真空轉移除去反應瓶中的氯仿，然后液氮冷凍脫氣循環3次，壓力至系統極限1.0×10-4Pa，液氮冷凍保護下用火焰真空封管。將安瓶置于恒溫油浴中聚合。反應完畢后聚合物用丙酮溶解、乙醇凝聚，然后真空烘箱中干燥至恒重。
2.5 分析測試表征
2.5.1 基團和結構的測定
紅外吸收光譜（IR）測定：聚合物用5DX FT-IR紅外光譜儀（美國Nicolet.Co.）氯仿溶液涂膜測定，測定范圍為500~4000cm-1。
核磁共振譜（1HNMR）測定：采用美國Varian INOVA 400NMR核磁共振儀測定。以TMS為內標，CDCl3為溶劑。
2.5.2 相對分子質量及其分布的測定
采用英國PL公司GPC-220凝膠滲透色譜儀測定，以四氫呋喃（THF）為淋洗液，流速1.0ml/min，測試溫度40℃。利用公式[η] =KMα（K=1.04×10-4, α=0.75）計算聚合物的相對分子質量。
2.5.3 熱性質的測定
采用示差掃描量熱儀（DSC）測定，瑞士梅特勒-托利多METTLER TOLEDO DSC 822e,通純氮氣30.0ml/min，升溫速率10.00℃/min，測試溫度范圍：0~300℃。
3 結果與討論
3.1 丙交酯均聚物的合成與表征
本實驗采用丙交酯開環聚合合成不同相對分子質量的聚乳酸。影響聚乳酸相對分子質量的因素很多，主要有單體丙交酯的純度、引發劑種類及濃度、真空度、聚合溫度、聚合時間、相對分子質量調節劑及濃度等。本實驗采用自制高純丙交酯（重結晶四次，熔點為126~127℃），辛酸亞錫作引發劑，月桂醇作調節劑實施本體開環聚合。有文獻報道真空度對相對分子質量有著重要的影響，但本實驗采用高真空系統裝置，真空度可以達到10-4Pa，真空度可在較寬范圍內調節。根據正交實驗原理，我們選擇引發劑濃度、調節劑濃度、聚合溫度、聚合時間四個代表因素，設計了一個四因素四水平的正交實驗表L16(44)。以探求得到較高分子量聚合物的最優反應條件，目的在于為后面制備較小分子量產物提供參考，正交表見表1。
按照表1設計實驗所得實驗結果見表2。實驗結果顯示：可以制備粘均相對分子質量1,000~200,00Da較寬范圍的聚丙交酯。當引發劑辛酸亞錫濃度為0.1%（質量分數），月桂醇0.04%（質量分數），聚合溫度為130℃，聚合時間為10h為最佳聚合條件，這時聚乳酸的相對分子質量會較高。
應用聚乳酸作為心血管支架表面涂層時，需要較短的降解時間，而分子量小的聚合物較易降解，故我們主要合成較低分子量的聚乳酸及其共聚物。上述實驗表明，合成較低分子量聚合物的條件為較高溫度、較短聚合時間及添加較多的鏈轉移劑。
我們重點考察了不同鏈轉移劑用量對聚合物相對分子質量的影響，圖1給出了聚合物分子量隨月桂醇添加量的變化趨勢。
從圖1可以看到：月桂醇的添加量在0.5%以內時，對分子量的影響較大，在此區間曲線較為陡峭。Schuatch等[6]指出辛酸亞錫引發LA的開環聚合是按辛酸參與共引發的陽離子機制進行的。但Kricheldorf等[7]則認為是配位插入機理（或者稱之為復合機理或二級插入機理更合適[8,9]），即錫鹽首先進攻單體，烷氧基斷裂形成活性中間體并在Sn—O鍵上進行插入增長，他們認為辛酸亞錫只是催化劑，真正的引發劑是體系內的痕量羥基化合物(如H2O，ROH等)[10]。我們傾向于配位插入機理，聚合體系的活性中心向月桂醇鏈轉移，反應體系內含羥基雜質能計量地控制聚合物的分子量（降低分子量，并使分子量分布變寬），鏈轉移反應對平均聚合度影響的定量關系如下：
1/Xn=(1/Xn)0+Cs[S]/[M] （1）
其中(1/Xn)0代表沒有鏈轉移劑時聚合度的倒數，我們視其為一個常數，Cs為向鏈轉移劑的鏈轉移常數，于是我們對圖1中的數據作圖，得到圖2。
圖2的直線的方程式如下：
y=0.8606x+0.0005 （2）
即聚合溫度在170℃時，鏈轉移劑月桂醇對聚丙交酯平均聚合度影響的定量關系則為：
1/Xn=0.0005+0.8606[S]/[M] （3）
從上式我們可以看出在沒有鏈轉移劑時聚合度是2000，月桂醇的鏈轉移常數為0.8606。該關系式的總結提出對合成不同分子量的聚丙交酯具有指導作用。一般說來，鏈轉移常數在1左右的化合物用作分子量調節劑比較合適，這可以使鏈轉移劑的消耗速率與單體的消耗速率接近，在反應的過程中可以保持[S]/[M]比值大小大致不變。鏈轉移常數比1小太多，則用量過大，容易導致其它副反應；鏈轉移常數值過大，則聚合早期這種調節劑就可能耗盡。故我們選用月桂醇作為鏈轉移劑來調節分子量是合理的。
我們對得到的聚乳酸產物作了紅外、核磁、示差熱量掃描等分析表征，結果分別如圖3、圖4、圖5所示。圖3是聚乳酸的紅外光譜圖，譜圖中最強峰是1756cm-1附近的C=O伸縮振動峰，次強峰為1092cm-1的C―C伸縮振動和1188cm-1附近的C―O伸縮振動峰,2995cm-1是CH3伸展振動峰，2945cm-1是CH伸展振動峰，證明―CO―O基的存在，所得聚合物為聚酯，930 cm-1處無吸收峰，證明丙交酯環狀結構消失，轉化率很高。圖4是聚乳酸的DSC曲線，由曲線可以看出所得聚乳酸只有玻璃化轉變溫度Tg=58.9℃,不存在熔點Tm，這表明所制備的聚合物為無定形的聚D, L-乳酸。圖5為聚乳酸的核磁共振譜圖，在δ1.6ppm處為CH3峰，δ5.2 ppm處為CH峰，較單體丙交酯化學位稍移向左移動一點，裂分峰數變多，可能是所處化學環境變得復雜所致。
3.2 共聚物的合成與表征
為改善聚乳酸均聚物的性能，本實驗制得了丙交酯與乙交酯不同配比的共聚物（PLGA）。制備的方法是先將乳酸和乙醇酸單體制成環狀化合物丙交酯和乙交酯，再開環聚合得到不同單體配比的PLGA，結果列入表3中。
用GPC測試PLGA相對分子質量及其分布，從表中可以看出隨著GA的增加，PLGA相對分子質量降低，但其分布幾乎不變。從PLGA的1H-NMR譜圖可以定量地求出共聚物的組成，共聚物中GA單元的含量高于單體配比中GA的含量，緣于GA的竟聚率高于LA的竟聚率。文獻[1]報道在200℃時，GA的竟聚率r=2.8，LA的竟聚率r=0.2，因共聚時轉化率很高，所以共聚物中GA的含量僅僅略高于單體中GA的含量。從所得PLGA的DSC曲線來看，同PLA一樣，只有玻璃化溫度Tg,不存在熔點Tm。隨著共聚物中GA單元含量的增加，大分子鏈柔韌性增加，從而使玻璃化溫度下降。PLGA的IR譜圖如圖7，在3000~2880cm-1有C-H伸縮振動峰，峰形隨組成而變化，可能是不同比例的聚合物的C-H化學環境不同的緣故；1760cm-1是C=O伸縮振動峰，在1423cm-1處有CH2的彎曲振動吸收峰，此峰在PLA中沒有觀察到，證明PLA中無亞甲基，共聚物中含有GA。
4 結論
本文采用兩步法，先分別以乳酸與乙醇酸為原料得到環狀內酯單體，再以辛酸亞錫為引發劑，月桂醇為鏈轉移劑開環聚合，制得了不同分子量(1,000~200,00Da)的乳酸均聚物和不同配比的丙交酯乙交酯共聚物，定量的考察了鏈轉移劑月桂醇對相對分子質量的影響，得到了關系式：1/Xn=0.0005+0.8606[S]/[M]。
參考文獻：
[1] Gilding D.K., Reed A.M., [J]. Polymer,1979，20:1459-1464.
[2] Fini, M., Giannini, S., et al. [J]. Int. J. Artificial Organs , 1995.18 (12),772–776.
[3] Kostopoulos, L., Karring, T., [J]. Clin. Oral Implants Res. 1994a.5 (2), 66-74.
[4] Zhang X C, McAuley K B, Goosen M F A. [J]. J. Control. Rel., 1995, 34(2): 175-179.
[5] Vert M, Schwach R, et al. [J]. J.Control.Rel., 1998, 53: 82-92.
[6] Schwach R, Engel R, Condane I, et al. [J]. Polym. Chem. 1997, 35:3431.
[7] Kricheldorf H R, Syntheses and application of polylactides, [J]. Chemospere, 2001, 43: 49-54.
[8] Kricheldorf H R, Kreiser-Saunders I, Boettcher C. et al. [J]. Polymer, 1995, 36(6): 1253-1259.
[9] Kricheldorf H R, Kreiser-Saunders I, Stricker A, [J]. Macromolecules, 2000, 33:702-709.
[10] Witzke D R, Naragan R,Kolstad J J. [J]. Macromolecules, 1997, 30: 7075-7085.
作者簡介：劉煉（1957－），男，黑龍江蘭西人，副教授，德國烏爾姆大學博士，大連理工大學高分子材料系副主任，研究方向為生物醫學高分子材料、牙科粘合劑、合成橡膠等。（Email：[email protected]）,Tel: 0411-88993852
論文來源：中國功能材料及其應用學術會議,2004年,9月12-16日
