近日，《Journal of Medicinal Chemistry》在線發表了東南大學生物科學與醫學工程學院盧曉林研究員團隊聯合南京醫科大學附屬口腔醫院馬騫副教授團隊完成的最新研究成果，文章標題為“Molecular-Level Strategy from Bottom-Up to Acquire High-Efficiency Antimicrobial Peptides”。該研究通過結合和頻光譜（sum frequency generation vibrational spectroscopy, SFG）與分子動力學模擬（molecular dynamics simulation, MD），提出了一種基于分子機制驅動的抗菌肽（AMPs）設計框架，成功篩選出一種人工設計的抗菌肽GF，其在體外和體內實驗中展現出廣譜抗菌活性和抗生物膜能力，為應對多重耐藥細菌感染提供了新的治療選擇。
研究團隊從天然抗菌肽Aurein 1.2出發，發現其C末端的苯丙氨酸殘基對破壞模型細菌膜具有關鍵作用。通過兩輪序列優化，設計出一系列衍生AMPs，其中GF在膜結合能力（尤其是膜嵌入能力）和空間構象穩定性方面表現尤為突出。體外抗菌實驗表明，GF對常見細菌和耐藥菌均具有顯著的抗菌效果。傷口愈合實驗顯示，GF在治療耐藥菌感染的皮膚模型中表現出優異的促進傷口愈合的能力。
該研究提出設計抗菌肽時應該考慮的兩個關鍵原則：（1）C末端苯環通過強化疏水作用增強膜擾動效果；（2）盡管增加正電荷可以提高肽分子與模型細菌膜的靜電吸引，但僅增加正電荷并不一定能顯著提高抗菌活性。上述原則通過SFG、MD及多尺度生物實驗的系統驗證，為抗菌肽的理性設計提供了可推廣的方法學框架。在上述研究基礎上，后續團隊結合機器學習，正在迭代設計更高效的抗菌肽序列，并和正雅齒科科技有限公司簽署了合作意向。
東南大學博士研究生王楚和南京醫科大學碩士研究生郭敬垚為共同第一作者，盧曉林研究員與馬騫副教授為共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00567